大家好,2020年8月28日星期日,今天马督工不在,欢迎收看我播报的第161期睡前消息。请静静介绍新闻。
最近,《自然·医学》杂志发表了一项研究,证实非洲出现了疟原虫突变,对青蒿素产生耐药性。目前这种变异疟原虫,已经在卢旺达多个地方扩散。
研究人员测算,如果不采取应对措施,放任变异疟原虫传播,青蒿素的无效化会导致非洲五年内新增7800万疟疾患者,11.6万人死亡。高流你怎么看?
对于非洲来说,青蒿素失效的确是一个可怕的消息。
北纬60度到南纬30度之间是疟疾的主要分布区。主要的疟疾类型有两种,间日疟与恶性疟。恶性疟在热带、亚热带的湿热地区非常普遍,死亡率也最高。这次东南亚与非洲出现的耐青蒿素突变,都是恶性疟的突变。
http://www.chinacdc.cn/jkzt/crb/zl/nj/wxzl/201304/t20130423_80361.html
世界疟疾流行分布
http://html.rhhz.net/kjdb/20152036.htm
疟疾作为一种传播广泛的传染病,历史上就经常产生耐药性。在青蒿素发现之前,治疗疟疾的主要靠化学药物氯喹,或者金鸡纳树提取的奎宁。氯喹是1944年投入临床治疗的新药,1957年,泰国就发现了抗氯喹的疟疾,1960年,哥伦比亚也提交了类似报告。在之后的半个多世纪,疟疾对氯喹耐药性不断上升,有的地区耐药性覆盖率超过90%。
越南战争期间,东南亚普遍出现抗氯喹的恶性疟疾,1964年,越南人民军准备南下作战,向中国求援,中国一方面派出了32万人进入越南援助,另一方面也积极研发新的抗疟疾药物,这才有了中国"523任务",屠呦呦和她的同事发现青蒿素,创造了新一代抗疟神药。在屠呦呦之前,已经有4个科学家因为疟疾研究得了诺贝尔奖,屠呦呦作为青蒿素发明的关键节点人物,得诺贝尔奖可以说是是众望所归。
http://www.chinacdc.cn/jkzt/crb/zl/nj/wxzl/201304/t20130423_80361.html
https://www.guancha.cn/Science/2017_01_09_388444.shtml
http://blog.sciencenet.cn/blog-41174-1219991.html
但是,青蒿素应用了几十年以后,疟原虫也普遍出现了耐药性。2006年,柬埔寨西北地区的湄公河流域,就有人报告了青蒿素临床出现耐药性。2014年研究证实,湄公河流域的疟原虫耐药性来自Kelch-13蛋白的突变。
https://mbio.asm.org/content/11/1/e01134-19
https://new.qq.com/omn/20200808/20200808A0CR5J00.html?pc
而这次非洲的耐药性疟原虫,也是Kelch-13蛋白上发生了突变。通过系统发育分析,研究人员确认,非洲的耐药性疟原虫不是亚洲传过去的,是独立产生的。两个大洲的疟原虫突变,是青蒿素普及以后的趋同进化,再次证明了进化论无所不在。
东南亚的疟原虫首先出现了对青蒿素的耐药性,但东南亚国家并不太紧张,因为东南亚经济发展还可以,基础设施水平不错,政府管理能力强。所以,虽然东南亚的湿地和雨林是疟疾的主要来源地,患病规模却不大,只占世界的5%。也就是缅甸这种失败国家问题比较大。
真正的问题是非洲,疟疾患者超过2亿,占全世界的92%。全球每年有4、50万人因疟疾死亡,大部分是非洲的5岁以下儿童。可以说,非洲和非洲儿童现在是疟原虫的大型培养皿。
https://www.who.int/malaria/media/world-malaria-report-2018/zh/
研究人员警告,如果不立即采取措施,耐药性疟疾很快就会在非洲包发,5年内将增加7800万疟疾患者,五分之一的非洲人会患病。这些人虽然不会死,但都会丧失大部分劳动能力。无论对于非洲人自己,还是对于去非洲投资的外国人来说,这都不是个好消息。
这次突变是怎么产生耐药性的?
在解释耐药性之前,有必要先介绍一下疟原虫的生命周期。
疟原虫是一种单细胞生物,在人与按蚊两种宿主之间寄生繁殖。由于人的体温较高,疟原虫在人体内只能无性繁殖,在按蚊体内才能进行有性繁殖。
疟原虫生命周期
人被蚊子叮咬时,疟原虫的孢子体顺着蚊子的唾液进入人体,大约半小时后侵入肝脏,开始无性繁殖。疟原虫增殖会导致肝脏细胞破裂,把疟原虫释放到血液里,几分钟就能侵入红细胞,继续增殖,在红细胞之间扩散,引发疟疾病症。这时候如果有蚊子来吸血,疟原虫会被蚊子吸进体内,完成有性繁殖,生成孢子,再去感染其他人。这就是疟原虫的生命周期。
http://rw.china-embassy.org/chn/zfgxzt/t898444.htm
疟原虫侵入红细胞,使红细胞破裂
因为肝代谢环境太复杂,目前抗疟药物在肝脏中的效果,都不够明确。所以目前大多数抗疟药物,都是在疟原虫攻击红细胞的阶段发挥作用,阻断疟原虫的增殖。
https://www.uptodate.com/contents/zh-Hans/antimalarial-drugs-an-overview
青蒿素就是干扰疟原虫红细胞增殖的特效药。疟原虫在红细胞内增殖,主要靠吞噬血红蛋白。血红蛋白在疟原虫体内被分解,产生血红素与少量游离的二价铁离子。青蒿素进入疟原虫体内以后,这些二价铁离子就会催化青蒿素的过氧桥,造成过氧桥断裂,释放出大量自由基与活性氧。这些自由基会破坏疟原虫的膜系结构,活性氧会破坏细胞结构,杀死疟原虫。可以说,装满二价铁离子的疟原虫,就像是个装满炸弹的仓库,青蒿素就是引爆这些炸弹的火种。
https://www.chemicalbook.com/NewsInfo_11103.htm
今年1月3号,《科学》上发表了一篇有关青蒿素耐药机制的论文,首次解析了Kelch-13蛋白突变的耐药机制。疟原虫通过这一突变,降低了吞噬血红蛋白的效率,等于减少了弹药库里的炸弹密度,让青蒿素无法引爆疟原虫。
不过,这种变异首先影响的是了疟原虫在血液里"吃饭"的速度,必然降低繁殖效率。如果没有青蒿素,这对疟原虫是个有害的突变,会被自然淘汰掉。但在青蒿素普及的条件下,这种变异就有了竞争优势,成为非洲的新问题。。
现在青蒿素改变了疟原虫,对当地会有什么影响?
后果非常可怕,因为几十年来,非洲人正在快速淘汰自己的抗疟疾基因,高度依赖药物对付疟疾。一旦疟原虫普遍抗药,非洲人就等于在疟疾面前裸奔了。
疟疾和人类共存了几万年里,人类也因为疟疾出现了很多被动变异,很多疟疾流行区的人类都出现了趋同进化,形成各种各样的贫血症。贫血症会影响血液的供氧效率,影响生活质量,但这同时也影响了疟原虫的繁殖,提高了对疟疾的抵抗力。
https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/24857/A59_9-ch.pdf?sequence=1&isAllowed=y
中学生物课本会介绍非洲常见的镰刀型贫血症。患者的血红蛋白肽链上的氨基酸发生了改变,变化后的血红蛋白容易彼此粘连聚合,像绳子一样拉扯红细胞,把圆形的细胞扭曲成镰刀型。
粘连聚合在一起的血红蛋白,不容易被疟原虫吞噬;而且镰刀型红细胞在疟原虫入侵后,很容易自发破裂,疟原虫来不及在红细胞内部繁殖。所以镰刀型贫血症,会显著提高儿童在发育阶段对疟疾的抵抗力,形成竞争优势。这是过去几万年人类对抗疟疾的主要工具。
但这种突变的代价也不小,镰刀型红细胞容易造成毛细血管堵塞破裂,导致局部组织缺血,以及持续的疼痛和慢性器官损伤,严重影响预期寿命。患有镰刀型贫血症的有钱人,往往要用干细胞移植来续命。
镰刀型贫血症分布
青蒿素普及后,天然抗疟疾基因就用不上了。从2000年到2015年,撒哈拉以南非洲有2.4亿人接受过青蒿素联合疗法治疗,几乎100%有效,镰刀型贫血症的生存优势,很快变成了劣势。人类自己开始主动淘汰抗疟疾基因,尼日利亚是典型的例子。
尼日利亚人口现在超过2亿,非洲第一。尼日利亚处于热带地区,大河下游,是疟疾流行区,就算青蒿素普及以后,每年因疟疾死亡的尼日利亚人,还是占了全球疟疾死亡数19%。所以在青蒿素普及之前,24%的尼日利亚人携带镰刀型贫血症,导致2%的新生儿从一出生就有严重的镰刀型贫血症。
https://www.who.int/malaria/media/world-malaria-report-2018/zh/
https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/24857/A59_9-ch.pdf?sequence=1&isAllowed=y
尼日利亚的石油储量不小,靠开发石油维持了一个3000万人口的超级城市,拉各斯。城市生活和石油美元提高了人均寿命,很多尼日利亚人第一次要考虑生活质量和养老问题。镰刀型贫血症患者的预期寿命不长,与他们结婚,中年丧偶,家庭经济崩溃的风险很大。
中学课本应该还提到过,镰刀型贫血症是一种半隐性遗传病,如果只是拥有镰刀型贫血基因,贫血症并不明显。但如果配偶双方都携带了镰刀型贫血基因,孩子就可能是严重的贫血患者,夭折率很高。所以,无论年轻人自己带不带镰刀型贫血基因,都希望和一个完全不携带镰刀型贫血基因的人生孩子。
过去,追求这个目标只能靠猜测,靠观察外表,非常不准。最近几年,基因检测价格和青蒿素价格大幅下跌,婚前做基因检测,成了尼日利亚城市青年的流行项目。尼日利亚年轻人约会,经常开口就问对方是什么基因。
去年9月,媒体报道了尼日利亚婚恋市场的基因歧视问题。标题是《在尼日利亚,你的基因决定你有没有下次约会》。
这篇报道讲了几个尼日利亚的恋爱故事,有的情侣因为查出双方都携带镰贫基因而分手,也有患贫血症的富商到美国移植骨髓续命,结果回头还是没法结婚。这一切,都是最近几年青蒿素普及、基因检测廉价化带来的新规则。比中国结婚要买学区房,买小轿车的历史还短。镰刀贫血基因的比例正在快速下降。
廉价青蒿素是非洲人敢于淘汰镰刀型贫血基因的前提,基因检测大大提高了非洲人淘汰镰刀型贫血基因的效率。但是,疟原虫基因库更新更快,对青蒿素产生了抗药性。这就好比大家刚刚烧掉自己的旧外套,寒潮就来了,肯定会有大批的人冻死。
那未来要是青蒿素失效了,是不是对疟疾就彻底没办法了?
很多抗疟药物在微观结构上相似,所以作用机制也相似。这就导致疟原虫一旦出现耐药性,往往就是交叉耐药,能同时对抗多种药物。半个世纪前东南亚那一轮疟原虫耐药浪潮,就同时让氯喹、奎宁等多种喹啉衍生物失效。青蒿素失效,也意味着一系列青蒿素结构的衍生药物都会失效。
当然,就目前来看,情况还不至于太惊悚。就算耐药性疟原虫快速扩散,青蒿素在彻底失效之前还能再拖几年。为了应对疟原虫耐药性,这些年世卫组织移植在推动基于青蒿素的多药物联合治疗,比如喹啉类药物、嘧啶胺、环胍等,类似用多种抗生素交叉消灭病菌。也可以添加一些辅助药物,增强疗效。
去年6月,屠呦呦团队通过多年研发,实现了青蒿素用药的技术突破。过去青蒿素在人体内的半衰期很短,只有一两个小时,进行3天青蒿素联合疗法疗程,有效杀虫窗口只有4到8小时。在东南亚发现的耐药疟原虫,就是是靠改变生活周期或者休眠,来躲避杀虫期。所以只要延长疗程,或者更换联合疗法中出现耐药性的药物,就能产生效果。这个消息一度让生产关联药物的昆药集团股票涨停。
http://www.xinhuanet.com/politics/2019-06/17/c_1124631204.htm
还有的科研团队用现代药物合成手段,尝试开发新药物。比如把联合疗法中经常配合使用的青蒿素和喹啉,整合到一个分子上。
http://158.232.12.119/malaria/areas/treatment/drug_efficacy/zh/
https://www.x-mol.com/news/19901
只要我们搞清楚疟原虫耐药性的表达路径,就能针对性设计其他新药物。甚至可以针对疟原虫生存、繁殖的其它路径,开发阻断药。
刚刚过去的8月28日周五,颜宁团队和清华药学院尹航团队合作,在《细胞》上发表了一篇论文,题目是《抑制恶性疟原虫糖摄入的结构基础》。通过研究,他们发现,恶性疟原虫摄取能源物质的关键蛋白,是己糖转运蛋白PfHT1。针对这个蛋白质的结构特性,可以开发抑制剂堵住输糖通道,让疟原虫饿死。颜宁等人的这项研究,很可能就是下一代抗疟药的理论基础。
http://blog.sciencenet.cn/blog-3423233-1248359.html
还有一个思路是开发抗疟疫苗,预先刺激人体免疫系统,让免疫系统对疟原虫孢子的表面蛋白特征形成记忆,这样一旦有孢子侵入人体,立刻就会被免疫系统清除,不给疟原虫到肝脏繁殖的机会。
前面我提到,受恶性疟威胁最严重的群体是非洲儿童。上世纪80年代,葛兰素史克(GSK)就开发过第一代抗疟疫苗(Mosquirix),给2000名幼儿接种观察,发现疟疾感染率下降了58%。但婴幼儿的免疫系统发育不成熟,在后续的试验中,婴儿越小,疫苗提供的保护率就越低。但本着能防一点是一点的原则,很多人还是对这种疫苗表示欢迎。
去年4月23日,世卫组织宣布,葛兰素史克的疫苗,将陆续在非洲国家马拉维、加纳和肯尼亚推广。世卫组织希望,这个计划2030年之前将会确定疟疾疫苗的新路线图,削减75%的疟疾病例,甚至彻底消灭。
https://www.who.int/mediacentre/news/notes/2013/malaria-vaccines-20131114/zh/
http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2019/12/433476.shtm
http://www.xinhuanet.com/world/2019-04/24/c_1124408872.htm
还有的生物技术换了一个思路。就算药物解决不了疟原虫,也可以想办法解决另一个宿主按蚊。
与非洲疟疾类似,美国南部地区也流行登革热和寨卡病毒,宿主之一是埃及伊蚊。而随着越来越多的蚊子对杀虫剂产生耐药性,疫情也越来越难以控制。刚刚过去的8月18日,美国弗罗里达州官员批准了释放7.5亿只转基因蚊子,这些转基因蚊子会导致雌性后代无法发育成熟,而雄性会继续传播这一基因,打击蚊子的群体规模。以人类今天的技术,对付疟原虫的思路非常多,早就不是靠天吃饭,指望某种天然药物拯救世界的时代了。
https://www.bbc.com/zhongwen/simp/world-53876593
但这一切都需要时间。新药有固定的研发周期,也要通过临床试验确保安全有效,最快也要几年才能上市。比如前面提到的屠呦呦团队的新成果,新双氢青蒿素片剂跑完临床流程就要七八年,就算一切顺利,上市最快也要等到2026年。
http://www.xinhuanet.com/politics/2019-06/17/c_1124631204.htm
以非洲目前的情况,如果不能从战略上扭转抗疟局面,光靠现有药物技术消极防守,随着耐药性扩散、药效空间越来越小,治疗成本越来越高,迟早还是要崩盘。就算某个药厂实现了抗疟技术爆炸,治好了疟疾还会有其它的疫病。比如说非洲制造几十轮疫情的埃博拉。
那接下来非洲应该怎么办,才不算消极防守?
现代人最有效的防疫手段不是药物,而是现代基础设施和政府管理能力。新馆肺炎的防疫工作已经证明了这一点。非洲疫病泛滥,最主要的原因是恶劣的卫生环境。
还是以尼日利亚为例。尼日利亚首都拉各斯是西非最大城市,挤了接近3000人。拉各斯在海岸边的河口湿地,内部水道、河流、沼泽纵横交错,占城市总面积的22%,而且降水量大,每年降水能达到1800毫米,是蚊子最好的繁衍地。
在这种地方发展现代都市(注意不是首都!),就必须花更多的钱建设基础设施。现在尼日利亚也有了一定工业基础,按说首都的基建应该不算太差。但拉各斯除了少数富人区还看得过去,很多贫民窟平时都泡在污水里面。
就算是在富人别墅区,生活污水也是直排到户外的明沟里,上面铺上防止跌落的盖板,看上去勉强算整洁。这对大多数疫病来说,防御能力还不如窗户纸。更何况贫民窟与富人区只有十几分钟的车程,富人区的整洁,拦得住贫民,拦不住病菌和蚊子。
拉各斯的城市面貌,在非洲已经算不错了。就算拉各斯能建设到现代都市水平,只要非洲大多数地区还处于脏乱差当中,疟疾还是会影响几亿人。现代防疫体系首先需要一套社会快速动员体系,而非洲大多数国家缺乏大规模基建动员,很多国际援助医疗队来非洲做的是重复性工作,他们治好了每一个病人,但同时有几倍的新病人感染。
所以,要解决非洲的疟疾问题,最重要的是改造社会结构,发展现代经济。东南亚对抗疟疾的例子已经证明了这一点。
这画风看起来有点熟悉。
没错。中国已经用历史证明了,即便一穷二白,只要有了先进的政治思想、先进的管理制度,一样能因陋就简,在对抗疫病方面扭转战略局势。
过去,疟疾曾和血吸虫病、丝虫病、钩虫病、黑热病一起,并称中国五大寄生虫病。新中国工业基础薄弱,工业资源主要集中于重工业,没法大量生产卫生用品,或者大面积铺开现代基础设施。就在这种困境下,通过全社会动员,中国仍然基本消灭了这些疫病。
从上世纪50年代期,中国持续发动爱国卫生运动,在一五期间,就发动了除四害运动。政府甚至把爱国卫生运动的意义,上升为移风易俗、改造国家的深刻革命。
以灭蚊防疟活动为例,河南、江苏、广西都曾经是疟疾高发地区。为了消灭疟疾,全社会都动员起来,消灭蚊虫孳生地。家家户户在雨后把盆罐中的积水倒掉,打扫街道,用农药消杀水塘和牲畜棚圈,熏蒸房屋。通过全民动员,还处于贫穷状态的农村,极大改善了卫生环境,降低了疫病规模。这才是非洲需要的防疫。
今天的睡前消息到此结束,最后提醒大家一下,"马督工"的个人号昨晚更新了《万物由来》第三期,介绍了国民食品辣条的历史地位和技术背景,欢迎大家收看,我们周二再见!