大家好,2022年3月27日星期日,欢迎收看第411期睡前消息,请静静介绍话题。
督工,2020年初,第68期节目提到了二甲双胍的减肥效果,当时你表示,希望对二甲双胍的研究再深入一点,早一点证实这种药能不能成为日常保健品。今年二月,厦门大学又在二甲双胍研究方面取得了重大成果,这种药距离日常保健品还有多远?
二甲双胍最早是用来治疗二型糖尿病的药物。因为使用范围比较广,医生通过统计数据发现,服用二甲双胍的人体重减轻,寿命延长。后来的研究又发现二甲双胍可以减少微血管内皮细胞损伤,保护糖尿病人的心脑血管,甚至还能抑制部分癌症发展,辅助治疗卵巢多囊症。一种廉价药物有这么多的正面效果,二甲双胍因此被称为神药,医学研究者开始关注二甲双胍的药效原理。
2000年到2010年之间的研究发现,二甲双胍通过激活AMP活化蛋白激酶,简称AMPK,让细胞进行分解代谢,减少ATP合成中的氧化磷酸化反应,减少合成代谢产生的氧自由基对线粒体、DNA和其他细胞器的损伤,从而抑制癌症发生。
https://www.chemicalbook.com/NewsInfo_762.htm
https://en.wikipedia.org/wiki/Metformin
https://go.drugbank.com/drugs/DB00331
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6000667/
http://www.ibp.cas.cn/sourcedb_ibp_cas/tsg/thesis/202105/P020210615587986649103.pdf
细胞获得能量的方式除了糖酵解之外,还有脂肪酸氧化的方法,而二甲双胍可以激活AMPK,促进脂肪酸氧化,保证细胞不会因此失去能量。
https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/fatty-acid-oxidation
现在全世界研究二甲双胍的论文加起来快三万篇了,但是长期以来科学界并不清楚二甲双胍通过哪一种信号通路激活了AMPK。而且之前的动物实验表明,如果二甲双胍剂量达到每千克体重240毫克,就会抑制线粒体呼吸链复合体1,急剧减少ATP合成。有人担心,人类服用正常剂量的二甲双胍也可能对线粒体产生伤害。
另外的实验表明,对衰老的线虫和衰老的人类皮肤成纤维细胞使用高剂量的二甲双胍,不但不增加寿命,反而会减寿。这是因为衰老细胞本身线粒体数目少,线粒体的功能也有明显的衰退,在二甲双胍抑制了线粒体有氧呼吸的同时,衰老细胞已经补不上因此产生的ATP空缺了,所以加速了细胞的衰老。
https://baijiahao.baidu.com/s?id=1683139616583877782&wfr=spider&for=pc
最近中国科学院院士,厦门大学林圣彩教授团队的这篇论文,既解除了对二甲双胍作用机理的部分疑惑,也消除了对低剂量二甲双胍破坏线粒体的担心。先说结论,低剂量的二甲双胍小规模激活AMPK,不会明显抑制ATP生成,能够让实验生物普遍实现减脂、延寿。
厦门大学的研究团队非常注意理论的实用性,在实验中专门购买了市场上最常见的二甲双胍口服药,每片500毫克的格华止,模拟人类肝细胞平时接触的的低剂量二甲双胍环境。这个研究团队2015年就发现,在激活AMPK的同时,细胞溶酶体发生了脱羧反应,这意味着二甲双胍的信号通路在溶酶体上。进一步的研究证实,在二甲双胍环境下溶酶体表面的一种质子泵(V-ATPase)活性下降。
https://en.wikipedia.org/wiki/AMP-activated_protein_kinase
https://kjt.fujian.gov.cn/xxgk/gzdt/mtjj/202202/t20220228_5845718.htm
为了搞清楚从质子泵活性下降到激活AMPK之间发生了什么,论文第一作者,厦门大学2014级博士马腾,加上共同第一作者田潇和张保定,用了七年时间去海选。3个博士生手动筛选了2000个溶酶体膜上的潜在靶点,用探针法找到了113种蛋白质,通过挨个敲除的方法钓出了和二甲双胍结合的蛋白------PEN2。
现在已经证实,当PEN2被敲除后,二甲双胍就无法激活AMPK。而PEN2是早老素增强因子-2,被认为可以加速阿尔茨海默症。
https://news.xmu.edu.cn/info/1002/45177.htm
这样一来,二甲双胍激活AMPK的细胞通路就可以被充分解释了------二甲双胍和PEN2蛋白结合,抑制溶酶体膜上的离子泵,导致肝激酶B1(LKB1)与离子泵结合,激活AMPK,从而让细胞进行分解代谢。
这个信号通路和限制葡萄糖的效果一样。平时细胞内营养不足的时候,溶酶体膜上的离子泵也会和LKB1结合,激活AMPK,实现细胞分解脂肪酸代谢。现在二甲双胍通过化学结合,达到了类似效果。
https://en.wikipedia.org/wiki/STK11
简单点说,二甲双胍模拟了一种人体细胞内原本就拥有的信号通路,这一信号通路按照设定在摄入营养不足的时候启动。之前很多研究已经证实了,葡萄糖饥饿和热量限制有助于降低哺乳动物身体的损耗,延长寿命。二甲双胍在一定程度上代替了节食的效果。
但美中不足的是,二甲双胍对于衰老细胞来说仍然是副作用更大一些,老年人服用二甲双胍的延寿效果并没有年轻人好。而且二甲双胍需要OCT蛋白转运入细胞内,这种转运蛋白质只在肝脏、小肠、肾脏细胞上富集,所以只能从这些地方的细胞层面上明显发挥延长寿命的效果。我们应该期待厦门大学科研团队继续努力,发现更好的办法,让二甲双胍对全身细胞起效。
另外,二甲双胍之前还有一些已经被证实的副作用,比如它让葡萄糖在肠道中富集,通过渗透压吸水,导致腹泻。而且过量的二甲双胍会引起低血糖,无论是谁,都必须在医生指导下服用。
https://www.youtube.com/watch?v=m_AGfZYAQsU
https://baijiahao.baidu.com/s?id=1700338848648857607&wfr=spider&for=pc
考虑到这些副作用,以及其他未知的风险,还不能说二甲双胍是可以无条件推广的保健药。但是,中国人这次研究的确消除了很多口服二甲双胍的顾虑,人类距离确定一种物美价廉的大众保健品又近了一步。
督工,最近上海的疫情又加重了,每天新增上千感染者。但是,从两周前开始,上海第三针疫苗接种已经实际上暂停了。前天3月25日,上海举行新冠肺炎疫情防控新闻发布会。上海市新冠肺炎医疗救治专家组长张文宏表示:
"最近香港疫情的情况非常清楚地告诉我们,第三针疫苗对于重症和病死率有非常高的保护作用。今天在所有护理院里,老年人第三针免疫接种如果不加强,最终口罩也是摘不下的。"(也可用原视频替代)
https://m.gmw.cn/baijia/2022-03/25/1302865553.html
督工,疫苗接下来会怎么打?
我们回顾去年和前年的中国舆论气氛,当时很多媒体都说,中国不仅在防疫管理方面有压倒性优势,在疫苗研发方面也有明显优势。中国的灭活疫苗成本低,可以常温运输,而且价格便宜,是正确的技术路线。美国的mRNA疫苗根本比不了。
https://baijiahao.baidu.com/s?id=1689464045480833895&wfr=spider&for=pc
但是,到了今年3月4日,全国人大发言人张业遂向中外记者介绍,国内一些企业正在进行mRNA新冠疫苗研发,并取得了积极进展。之前的2月26日,国务院联防联控发布会,国家疾控中心免疫规划首席专家王华庆也说,准备接受世卫组织建议,做"序贯免疫"准备。所谓"序贯免疫",就是采用与基础免疫不同技术路线的疫苗,提高预防效果或者减少重症风险。看来中国的疫苗也要逐渐转向mRNA路线。
https://baijiahao.baidu.com/s?id=1726625164389790045&wfr=spider&for=pc
3月23日的复星医药业绩媒体沟通会上,董事长吴以芳表示"mRNA疫苗还在审评审批"。但无论如何,mRNA疫苗距离中国人肯定是越来越近,而且可能因为最近的疫情发展,加速审批和应用。
https://m.thepaper.cn/baijiahao_17287020
从香港、阿根廷卫生部门对疫苗保护力的统计来看,无论是科兴疫苗还是复必泰,标准的两针法面对新冠最新奥密克戎变种的保护力大幅度下降。中国人需要尽快普及第三针及以上的疫苗,并考虑mRNA疫苗方案。
https://news.sina.com.cn/c/2022-03-18/doc-imcwipih9296379.shtml
mRNA疫苗对当前的疫情有什么帮助呢?
复星医药的技术,很大程度上是通过德国公司拿的美国技术,在国内准备推的产品是复必泰mRNA疫苗,也可以理解为美国辉瑞疫苗。现在国内大多数人是至少注射两针科兴疫苗的年轻群体,抵抗重症的能力和注射复必泰疫苗的效果相似,都能避免90%以上的重症。但是对60岁以上的老年群体,科兴疫苗和复必泰疫苗相比有很大差距,复必泰疫苗能在老人群体保持接近90%的保护能力,而科兴疫苗的保护率下降到72%。
在完成第三针加强接种后,科兴疫苗对奥密克戎变种的完全免疫能力大幅下降,复必泰还能保持71%。现在香港虽然说服不了普通市民都打疫苗,但他们对各种疫苗效果的分析还是很准的。香港卫生部门建议,如果前两针接种了科兴疫苗,第三针最好混打mRNA疫苗。
https://www.zaobao.com/news/china/story20211224-1226046
科兴灭活疫苗和复必泰mRNA疫苗的保护能力有这么大差异,原因是什么?
疫苗技术路线的不同决定了保护率。科兴疫苗是灭活疫苗,需要先培养细胞,进行感染,然后对病毒提纯和灭活。注射入人体后主要激活体液免疫。
https://baike.baidu.com/item/灭活疫苗/7903680
复必泰疫苗需要制造mRNA,注射入人体后指导自身免疫细胞,生成一种触发我们体内免疫应答的蛋白质。得到蛋白质片段之后,细胞分解mRNA。然后人体细胞表面表现会出刺突蛋白质。免疫系统发现这种新型蛋白质不属于人体自身,会触发免疫系统产生抗体,激活其他免疫细胞,对付可能的病毒入侵。
https://www.nature.com/articles/d41587-020-00022-y
https://chinese.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/different-vaccines/mrna.html
这些给免疫系统带来提醒的突刺蛋白,是人体自身细胞制造的,既刺激了细胞免疫,也制造了体液免疫,产生大量的记忆T细胞,所以mRNA疫苗免疫效果好。而且细胞自身生成的突刺蛋白,比灭活疫苗保留了更多的病毒蛋白活性特征。虽然病毒一直在持续变异,但是只要病毒与人体细胞结合点位变化不大,mRNA疫苗免疫失效的的概率就低于灭活疫苗。
https://zh.wikipedia.org/zh-cn/RNA疫苗
那中国为什么一开始不选择mRNA疫苗呢?
疫情刚刚爆发的时候,美国德国选择mRNA疫苗技术路线,确实是一次激进的技术冒险,当时中国媒体嘲笑美国德国,也不是完全没道理。
但是美国和德国有冒险的底气,因为美国莫德纳,辉瑞和德国BNT公司有足够的技术储备。美国研究机构在2013年就开始使用mRNA狂犬病疫苗做人体临床试验,在接下来的几年又研发了对抗流感,寨卡病毒的mRNA疫苗。在mRNA疫苗方面已经很熟练了。
https://zh.wikipedia.org/wiki/RNA疫苗
https://www.nature.com/articles/d41586-021-02483-w
而且美国德国这些公司开发疫苗,并不是政府的直接行为,而是企业行为。多家医药企业,多条技术路线齐头并进,可以承担疫苗研发失败的政治风险。美国默沙东和法国巴斯德研究所联合开发的一款疫苗就失败了,但是这并不影响美国其他公司抢占市场。
中国在这之前没有mRNA疫苗的技术储备,不能确保快速研发可靠的疫苗,所以2020年选择保守的技术路线,首先确保短时间内完成研发,其次利用了灭活疫苗和腺病毒疫苗副作用小的优点,减少推广疫苗的阻力。即便在使用了灭活疫苗之后,中国地方政府一直不敢要求全民必须打疫苗,只能通过发奖品和施加压力的方式增加覆盖率,就是担心疫苗副作用。如果第一步就选择mRNA疫苗,肯定覆盖率还要更低。
https://www.who.int/zh/news-room/feature-stories/detail/the-race-for-a-covid-19-vaccine-explained
中国生物医药技术这些年有很大进步,但是,毕竟其他国家的技术力量不如美国,承担不起主要技术路线失败的风险。法国巴斯德病毒所走新技术路线,开发以麻疹疫苗为载体的新冠疫苗失败了。而英国阿斯利康的疫苗,几乎只能算半成品。
去年6月日本把不要的阿斯利康疫苗送给台湾,台湾开打不到一个月,不良反应就制造了342人死亡,死亡率达到了百万分之295。对防疫工作不是帮助,而是添乱。美国莫德纳rna疫苗的不良反应死亡率只有百万分之6,而且去年3月,斯坦福大学公开了莫德纳mRNA新冠疫苗的基因测序,增加了mRNA疫苗的可信性,所以中国最终还是要追随美国的路线,逐步转向mRNA疫苗。
https://www.sohu.com/a/476565103_115479
现在很多人说,奥密克戎型新冠病毒和流感差不多,这实际上是疫苗、尤其是mRNA疫苗保护的结果。香港已完成两针接种程序的人口百分比是74.6%,重症和死亡案例基本都集中在剩下的20%多人口。新加坡完成两针接种的比例,现在可能有90%了,在一个老龄化社会,把感染病死率压到了千分之一。奥密克戎型病毒爆发之后,新加坡用辉瑞、莫德纳的mRNA疫苗,做到了抗感染保护率70%,重症保护率98%。
但是对于没接种疫苗的群体,奥密克戎一点也不温和。英国卫生部门的统计数据显示,60-70岁未接种人群,感染后病死率2.5%,70-80岁是8%。80岁以上未接种人群,感染后病死率21%。可以说,新加坡能够与病毒共存,而且没有引发不满,重要前提是普遍接种了两针以上疫苗,尤其是mRNA疫苗。
https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_17278037
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(22)00462-7/fulltext
现在国内尤其是上海,主要对付的也是奥密克戎型病毒,是不是要尽快用mRNA疫苗替换现在的灭活疫苗呢?
在当前的情况下,灭活疫苗也有很大作用。香港这次给全国做了实验,香港卫生部门统计,截止3月20日,80岁以上老年患者死亡3837人,其中没有打完两针疫苗的80岁老年患者病死率是12.5%,而即便只打两针科兴疫苗,老年人病死率也下降到了3%。
https://www.info.gov.hk/gia/general/202203/20/P2022032000629.htm
https://www.covidvaccine.gov.hk/pdf/5th_wave_statistics.pdf
从各国的选择来看,中美两种技术路线也形成了高低搭配。如果能够得到足够的辉瑞疫苗,绝大多数国家和地区会优先要美国货。但如果排队时间太长或者数量不够,中国科兴和国药疫苗也是优先选择。比如智利,2021年9月之前共收到3600万剂疫苗,其中2000万剂是科兴疫苗。中美两国在疫苗供应方面的差异,恰好体现了两国各自的优势和劣势。美国占据高科技部分,但产量有限;中国科技有一定差距,但是产量近乎敞开供应。
http://www.news.cn/world/2021-10/08/c_1127938080.htm
https://www.ccpit.org/chile/a/20220128/20220128dsp6.html
http://www.takungpao.com/news/232111/2021/0916/632625.html
最近一个月上海的疫情说明,即便是中国医疗资源最强的城市,也会被奥密克戎的强传染性沉重打击。医疗资源有耗尽的可能性,而间断性封控也实际上影响了工商业。中国必须进一步提高现有疫苗覆盖率,同时积极探索mRNA疫苗的使用。
http://www.xhby.net/zt/zzccfkyq/yw/202203/t20220325_7478333.shtml
在可以预见的未来,复必泰疫苗这一类mRNA疫苗必然会进入国家标准,成为大多数青壮年的防疫工具。而考虑到mRNA疫苗对免疫系统弱势人群有较强的刺激性,儿童、老年人和有基础病的人,可以继续使用灭活疫苗。最终疫苗加强针覆盖率可能需要达到95%以上,中国才能以较小的代价逐渐打开国门。在这之前,防疫部门还是要辛苦一些,国产mRNA疫苗的开发和测试进度也要再快一些。
接下来分享几条简讯。
昨天3月26日,福建龙岩市打通了一条3000米长的铁路隧道。这条隧道将来要服务于一条名字很有趣的铁路"龙龙铁路",从福建的龙岩至广东龙川县。而"龙龙铁路"又是上海到广州沿海联络线的一部分。
http://www.news.cn/fortune/2022-03/26/c_1128506317.htm
上海到广州的直线距离是1200公里,比上海到北京只多140公里。但是现在上海到北京最快的一趟火车是4个半小时,而现在上海到广州最快的一趟火车是G85,接近7个小时才到。这其中一个原因,是上海到广州的火车有点绕,要穿过杭州、南昌、长沙三个省会,走一条折线,等到龙龙高铁和其他直通线路修好,长三角和珠三角之间的联系应该会更紧密,高铁会对航空业形成更多竞争。
上周3月19日,顺丰的一架波音757货机在湖北鄂州花湖机场降落,标志着中国第一个专用货运机场完成了货运飞机的试飞测试,中国即将拥有专业货运机场。
https://baijiahao.baidu.com/s?id=1728104657493688620&wfr=spider&for=pc
根据长江日报报道,鄂州花湖机场11月底开启货运功能,夜间几乎完全为货运服务。从夜间11点至次日凌晨4点,每小时平均起降47架飞机。湖北要在航空时代继续发挥中国地理中心的优势。
另外,提到航空客运,中新网3月17日报道了新疆的大型无人机货运业务。
https://baijiahao.baidu.com/s?id=1727553286260916353&wfr=spider&for=pc
铁门关市昆仑通用航空有限公司主导新疆无人货运业务,现在主力机型是鸿雁无人机,实际上就是无人化的运5双翼飞机,或者说苏联的安-2飞机。前几年亚美尼亚和阿塞拜疆作战的时候,安2飞机改造的侦察无人机就发挥了很大作用。现在中国拿运5当货运飞机,载重量远远超过了传统的垂直起降无人机,虽然和现代运输机比还有差距,但不用飞行员,成本低,所以对新疆的小型居民点来说是很大的福利。
报道提到,鸿雁无人机载重量1.5吨,巡航速度是160公里/小时至200公里/小时,巡航距离1000公里。飞行员通过电脑操作选择当次飞行任务,飞机自动滑行到跑道准备,一键起飞,到目的地机场自己降落。可以说,这些小型机场的快递是巡航导弹送来的。
最后插播我家乡的一条有趣新闻,河北平泉市武装部送今年新兵入营,还没到部队驻地,就遇到大货车侧翻车祸,影响交通。武装部立刻组织新兵就地救援。视频虽然不太清楚,但将来肯定会被这些军人收藏的。
https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_17299664
411期睡前消息到此结束,文字内容随后会发在睡前消息编辑部公众号。如果你喜欢睡前消息的内容,请用各种方式帮我们转发。我们周二再见!